2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间6月2日至6日在芝加哥盛大召开。消化道肿瘤领域的研究进展精彩纷呈，其中，评估优赫得（T-DXd）用于HER2过表达/扩增（HER2阳性）转移性结直肠癌（mCRC）的DESTINY-CRC02研究荣登2023 ASCO“Oral Abstract”专场，首次公布初步研究结果（摘要号：3501）[1]。既往DESTINY-CRC01研究率先探索了6.4 mg/kg T-DXd三线及以后治疗HER2表达mCRC患者的疗效，HER2阳性队列的客观缓解率（ORR）达45.3%，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期（OS）为15.5个月[2]。该研究首次证实了T-DXd在HER2阳性mCRC的卓越疗效。此次，DESTINY-CRC02研究进一步评估了5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量T-DXd在HER2阳性、RAS野生型或突变型mCRC的应用。本次大会中公布的DESTINY-CRC02研究结果进一步证实了T-DXd在HER2阳性mCRC的卓越疗效，有望为HER2阳性mCRC提供强有力的抗HER2治疗新选择。ADC Academy特邀中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授对该研究成果进行深入解读，以飨读者。 研究背景 根据2020 GLOBOCAN全球癌症统计数据，CRC发病率位于全部恶性肿瘤的第3位，年新发病例193万例；在我国，CRC仅次于肺癌，发病率排名第2位，年新发病例56万例，且发病率呈现逐年上升的趋势[3]。CRC患者的早期症状不典型，大部分患者确诊时已经出现远处转移，还有一部分患者手术后复发转移进入晚期阶段。mCRC患者的预后极差，５年生存率仅为14％[4]。传统的化疗方式已不能满足患者的需要，因此迫切需要新的治疗方案来改善mCRC患者的生存结局。 近年来，随着肿瘤分子生物学特征研究的不断深入，靶向肿瘤驱动基因的精准治疗取得了快速的进展，也为携带特定基因变异的CRC患者提供了新的治疗选择。HER2是一个原癌基因，能够激活细胞内的关键信号通路，参与调控细胞的增殖、凋亡、分化与迁移，因此HER2过表达或扩增所导致的酪氨酸激酶受体激活能够参与多种恶性肿瘤的发生和发展[5]。继乳腺癌、胃癌之后，HER2在CRC中的异常变异也已成为重要研究方向。 约2%-3%的CRC患者为HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）[2]，尽管比例相对较低，但由于患者基数庞大，因此CRC的抗HER2治疗也非常重要。有研究表明，HER2过表达与部分RAS野生型晚期CRC抗EGFR单抗治疗的原发性和继发性耐药相关[6]。因此，HER2阳性CRC精准治疗策略的探索是改善患者预后的重要方向。然而，目前在mCRC治疗领域，可选择的抗HER2治疗方案有限，临床中仍存在较大未被满足的需求。 近年来，抗HER2的靶向药物不断推陈出新，新型ADC药物不仅在乳腺癌、胃癌、肺癌和尿路上皮癌中大放异彩，也给HER2阳性CRC的治疗带来新希望。DESTINY-CRC01研究探讨了6.4 mg/kg T-DXd在既往接受过至少二线治疗的HER2表达、RAS/BRAF野生型mCRC患者中的应用[2]。根据HER2的表达状态，该研究将mCRC患者分为3个队列：A队列为IHC3+或IHC2+/ISH+；B队列为IHC2+/ISH-；C队列为IHC1+。A队列的ORR和DCR分别为45.3%和83.0%，中位PFS和OS分别为6.9月和15.5月；B和C队列的中位PFS分别为2.1月和1.4月，中位OS分别为7.3月和7.7月。 DESTINY-CRC01研究结果表明，T-DXd在HER2阳性mCRC患者≥3线的治疗中仍能取得良好的肿瘤缓解和疾病控制，使患者有显著生存获益。该研究为ADC药物在HER2阳性mCRC的探索打下了坚实基础。基于此，NCCN指南推荐T-DXd用于既往接受过治疗的HER2阳性且RAS/BRAF野生型的晚期或转移性结直肠癌患者的治疗。 根据临床前实验和DESTINY-CRC01研究结果，T-DXd在RAS突变mCRC中也可能具有抗肿瘤活性。并且5.4 mg/kg和6.4 mg/kg T-DXd在多个瘤种中显示出临床疗效，但尚未在HER2过表达mCRC患者中评估T-DXd 5.4 mg/kg剂量的疗效和安全性。所以DESTINY-CRC02研究进一步评估了5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量下T-DXd在HER2阳性、RAS野生型或突变型mCRC的应用。 研究设计 DESTINY-CRC02研究是一项多中心、随机、Ⅱ期研究，旨在评估T-DXd（5.4mg/kg和6.4mg/kg）在HER2阳性mCRC患者中的疗效和安全性。研究对象均为中心实验室确认的HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）、RAS野生型或突变型、BRAF野生型且既往接受过标准治疗mCRC患者，允许既往接受过抗HER2治疗。在第1阶段，80例患者1:1随机分配至5.4 mg/kg（n=40）或6.4 mg/kg（n=40）治疗组，T-DXd IV Q3W。在第2阶段，入组了42例患者接受T-DXd 5.4 mg/kg治疗。主要终点为盲态独立中心审查（BICR）确认的客观缓解率（cORR）。次要终点包括研究者评估的cORR、缓解持续时间（DoR）、DCR、CBR、PFS、OS、安全性和耐受性。 图1. DESTINY-CRC02研究设计 基线特征 截至2022年11月01日，5.4 mg/kg组和6.4 mg/kg组的中位年龄分别为59.1岁和62.3岁；两组分别有78.0%和85.0%的患者为HER2 IHC3+，82.9%和85.0%的患者为RAS野生型肿瘤，68.3%和70.0%的患者为IHC3+/RAS野生型；既往中位治疗线数分别为3和4。 疗效结果 5.4 mg/kg组和6.4 mg/kg组的中位随访时间分别为8.9个月和10.3个月，5.4 mg/kg组的cORR在数值上高于6.4 mg/kg组，分别为37.8%和27.5%。两组DCR分别为86.6%和85.0%，DoR均为5.5个月。BICR评估的中位PFS分别为5.8个月和5.5个月。中位OS分别为13.4个月和NE。 图2. PFS和OS结果 5.4 mg/kg剂量下， RAS突变患者的ORR为28.6%，RAS野生型患者的ORR为39.7%，既往接受过抗HER2治疗患者的ORR为41.2%。 安全性 总体安全性可控可管理，与T-DXd已知的安全性特性相似。5.4 mg/kg组和6.4 mg/kg组分别有49.4%和59.0%发生≥3级治疗相关不良事件（AE）。5.4 mg/kg组被判定为治疗相关性间质性肺疾病（ILD）/肺炎的发生率分别为8.4%，低于6.4mg/kg组的12.8%。5.4 mg/kg组的ILD均为1/2级。 研究结论 经5.4 mg/kg和6.4 mg/kg的T-DXd治疗，HER2阳性mCRC患者均获得了显著肿瘤缓解和PFS生存获益。无论患者既往是否接受过抗HER2治疗、RAS突变状态，5.4mg/kg T-DXd均能观察到良好的抗肿瘤疗效。总体而言，T-DXd的安全性与既往研究报道的一致，由于获益风险比更佳，支持5.4 mg/kg作为HER2阳性mCRC患者的最佳剂量。 专家点评 T-DXd是一种新型ADC药物，由抗HER2单克隆抗体、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd和可裂解连接子偶联组成，具备以下关键特点：载药DXd机制独特、活性高、系统半衰期短、细胞膜穿透能力强；DAR达到8；可裂解连接子在血液循环系统中稳定，最大程度避免脱靶效应；发挥强效旁观者效应。A-J01研究也显示出T-DXd在HER2表达的多种实体瘤中极具前景的抗肿瘤活性，为后续T-DXd在乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌等癌种的临床疗效确证性实验的推进奠定了坚实基础[7]。 1.T-DXd消化道系统肿瘤的探索始于胃癌 在消化道肿瘤领域，T-DXd的探索始于胃癌。A-J01研究的2b队列纳入了44例经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌（以下简称胃癌）患者[8]，该研究初步显示了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌患者中抗肿瘤活性，且安全性可控，并确定了胃癌领域的剂量为6.4mg/kg。基于此，DESTINY-Gastric系列研究选择6.4mg/kg剂量进行后续的Ⅱ、Ⅲ期研究继续探索T-DXd在HER2阳性晚期胃癌的应用。 DESTINY-Gastric01研究的主要队列为随机对照研究，该对列比较了T-DXd与医生选择的化疗（紫杉醇或伊立替康）作为三线及以后HER2阳性晚期胃癌患者治疗方案的疗效和安全性。2022年ASCO GI大会中更新的最终总生存期（OS）分析结果显示，T-DXd组中位OS达12.5个月，显著优于化疗组（8.4个月）；T-DXd组的客观缓解率（ORR）为51.3%，是化疗组的3倍多（14.3%）。安全性方面，未观察到新的不良事件，整体安全性良好[9]。DESTINY-Gastric02研究探索了T-DXd在二线HER2阳性晚期胃癌患者中的疗效。中位随访10.2个月的结果显示，T-DXd治疗后，确认的ORR为41.8%，中位PFS和OS分别为5.6和12.1个月；在T-DXd治疗的7个周期内，健康相关生活质量（HRQoL）保持稳定 [10]。 基于这些研究结果，T-DXd先后在日本、美国、欧盟获批上市。 2020年9月，日本厚生劳动省（MHLW）批准T-DXd扩展适应症，用于治疗HER2阳性无法切除的晚期或复发胃癌患者（≥3L）； 2021年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准T-DXd用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者（≥2L）； 2022年1年，欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）批准T-DXd在欧盟上市，作为单一疗法用于治疗既往接受过曲妥珠单抗为基础的晚期HER2阳性GEJ腺癌成人患者的治疗（≥2L）。 作为国际上第一个获批HER2阳性胃癌适应证的ADC药物，T-DXd开启了ADC药物治疗HER2阳性晚期胃癌的新时代。目前，T-DXd已被NCCN、ESMO、ASCO三大指南推荐用于HER2阳性晚期胃癌的二线及后线治疗，其针对HER2阳性二线胃癌患者的临床研究数据也纳入了CSCO胃癌指南的注释部分。 2.T-DXd将为HER2阳性mCRC提供新的抗HER2治疗选择 目前， HER2正在成为CRC中除RAS和BRAF之外的重要精准治疗靶点，将HER2靶向治疗的临床获益扩展到CRC意义重大。在曲妥珠单抗出现之后，研究者就已经尝试探索曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性mCRC，但都因有效率低或入组患者不足而提前终止[11]。此后，帕妥珠单抗和各类抗HER2 TKI的问世，临床前研究证实了单克隆抗体或TKI单药能延缓肿瘤生长，联合治疗可使肿瘤产生持久的退缩，使得mCRC中抗HER2治疗的临床研究探索再次启动，并取得了一些进展，如曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗疗在MyPathway（≥2线）及TRIUMPH（≥3线）两项研究中获得了10.1个月和11.5个月的mOS[12,13]；曲妥珠单抗联合TKI的HERACLES-A（≥3线）、MOUNTAINEER（≥3线）和HER2-FUSCC-G研究（≥3线）中的中位OS分别为10.0个月、18.7个月和16.8个月[14-16]。而探索T-DM1联合帕妥珠单抗治疗mCRC的HERACLES-B（≥3线）研究未能达到预设的主要研究终点[17]。需要注意的是，在这些研究中，纳入的人群既往均未接受过抗HER2治疗，但是DESTINY-CRC01中纳入了30%既往接受过抗HER2治疗的mCRC患者，在DESTINY-CRC02研究的5.4 mg/kg组和6.4 mg/kg组分别纳入20.7%和25.0%。整体而言，两项研究均证实，无论患者既往是否接受过抗HER2治疗，T-DXd均显示出强大而持久的抗肿瘤作用，将为HER2阳性mCRC增加一种强有效的治疗新策略，有望开启CRC靶向ADC治疗的新篇章。 3.T-DXd在多种HER2表达实体瘤中显示出疗效 本次ASCO大会的“Oral Abstract”专场还公布了T-DXd的另一项重磅研究DESTINY-PanTumor02的中期分析结果（摘要号：LBA3000）[18]。DESTINY-PanTumor02是一项全球、多中心、多队列、开放标签Ⅱ期临床试验，评估了T-DXd（5.4mg/kg）治疗HER2表达（IHC3+或IHC2+）肿瘤的疗效和安全性，包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和罕见肿瘤。主要终点为经研究者评估确认的ORR。次要终点包括DoR、DCR、PFS、总生存期（OS）、安全性、耐受性和药代动力学。 该研究已在亚洲、欧洲和北美的多个研究中心入组267例患者，包括40例宫颈癌、40例子宫内膜癌、40例卵巢癌、41例胆道癌、25例胰腺癌、41例膀胱癌、40例其他瘤种。总人群中研究者评估的确证的ORR为37.1%，其中完全缓解（CR）率为5.6%。中位DoR长达11.8个月，12周时的DCR率为68.2%。各瘤种队列中包括宫颈癌（50.0%）、子宫内膜癌（57.5%）、卵巢癌（45.0%）、胆道癌（22.0%）、膀胱癌（39.0%）和其他瘤种（30.0%）均显示出较高的ORR获益。安全性方面，T-DXd在泛瘤种治疗中显示出良好的安全性特征，与既往相关研究报道一致。 ADC药物是一种新兴的抗肿瘤药物，不仅为接受过标准治疗失败的患者提供了新的治疗思路，更有望推进至前线甚至围手术期应用。T-DXd以其独特的药物设计及作用机制从ADC研发赛道脱颖而出，在多个瘤种中占据了重要治疗地位。在消化道领域，T-DXd率先获批了HER2阳性晚期胃癌的适应证，同时也在布局其他消化道肿瘤以期进一步拓宽获益人群。DESTINY-PanTumor02研究结果的公布进一步拓宽了T-DXd在晚期肠癌的获益人群，并优化了剂量。我们期待更多研究数据的公布推动T-DXd在上述恶性肿瘤的突破，惠及更多患者。 专家介绍 周爱萍 教授 中国医学科学院肿瘤医院 & 国家癌症中心 中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤多学科诊疗学分会主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌/胃癌专业委员会常务委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌/肾癌专业委员会副主任委员 中国老年医学学会肿瘤学分会副会长 中国老年学和老年医学学会肿瘤分会副干事长 中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会副主任委员 中华医学会胰腺癌专业委员会委员 抗癌协会胃癌专业委员会委员 北京市妇女对外交流协会副理事长 《CSCO结直肠癌诊治指南》共同执笔专家，《中国卫健委结直肠癌诊疗规范》专家组成员，《CSCO胃癌诊治指南》专家组成员，《CSCO尿路上皮癌诊治指南》的副组长，《CSCO肾癌诊治指南》专家组成员，《中华肝胆外科杂志》、《中华临床医师杂志》、《中国继续教育杂志》、《肝癌电子杂志》、《中国医刊》编委 主持和承担多项国家自然科学基金、国家重大新药创制等多项国家级项目 参考文献 [1]Raghav K, Siena S, Takashima A, et al. 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